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肥胖是是糖尿病、高血壓、高血脂、脂肪肝、心血管疾病和某些癌癥等疾病的重大風(fēng)險因素，嚴(yán)重危害人類健康。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，1975年以來，世界肥胖人數(shù)已增長近三倍。而在中國，成年人群的肥胖率超過16%，肥胖已經(jīng)成為迫切需要解決的公共衛(wèi)生問題。

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近年來，脂肪棕色化受到了研究者的廣泛關(guān)注。這個過程能促進產(chǎn)熱和能量消耗、改善機體糖脂代謝，因此成為治療肥胖的潛在途徑。

新發(fā)現(xiàn)的米色脂肪（beige fat）就與這一過程密切相關(guān)。這類脂肪在靜息時表現(xiàn)出白色脂肪的特質(zhì)，但在寒冷或β腎上腺素受體激動劑的刺激下，表現(xiàn)出棕色化潛力。成年人肩胛骨附近也分布有米色脂肪，因此是防治肥胖與代謝性疾病的重要組織靶點。

盡管冷刺激或β腎上腺素受體激動劑是激活米色脂肪的有效方法，但這些方法在人體中作用有限，并且可能會導(dǎo)致心血管疾病等潛在的副作用，危害身體健康。因此，科學(xué)家需要找到新靶點和新策略，以安全有效的方式激活米色脂肪、對抗肥胖。

在一項發(fā)表于《細胞》雜志的最新研究中，華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院馬欣然研究員、徐凌燕研究員攜手上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院胡承教授與華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院張強研究員，報道了米色脂肪局部熱療激活產(chǎn)熱，減輕肥胖并改善代謝紊亂的作用和分子機制。同時該論文被選為《細胞》的封面故事，將于3月17日正式刊出。

▲《細胞》3月刊封面論文設(shè)計圖：局部熱療促進白色脂肪棕色化，改善代謝健康。封面創(chuàng)意取自Pheonix故事（希臘神話的不死鳥和郭沫若先生筆下的鳳凰涅槃傳說）。白色脂肪經(jīng)歷熱療（Hyperthermia）后發(fā)生棕色化轉(zhuǎn)變，迸發(fā)出能量（Pheonix），為人類帶來健康。（圖片由論文通訊作者提供）

“代謝性疾病治療中采用藥物的靶向治療，常常由于藥物開發(fā)的難度、脫靶效應(yīng)和潛在副作用等而面臨困難。這項研究的結(jié)論提示我們，局部熱療治療肥胖和代謝病可能具有操作簡便、副作用小、效果明顯等優(yōu)點。” 馬欣然研究員點評道。

在前期研究中，馬欣然/徐凌燕團隊發(fā)現(xiàn)，熱休克轉(zhuǎn)錄因子1（HSF1）在米色脂肪和骨骼肌中可激活線粒體關(guān)鍵基因Pgc1α及其下游代謝程序，而利用雷公藤紅素激活HSF1，能夠促進小鼠能量代謝、增強代謝組織線粒體功能，實現(xiàn)改善肥胖及糖脂穩(wěn)態(tài)的目標(biāo)。不過同樣有研究指出，在HSF1之外，雷公藤紅素還可能作用于其他靶點。因此，找到新的靶向性策略來有效激活脂肪中的HSF1，成為了研究的關(guān)鍵。

鑒于HSF1在熱激下被激活的特性，研究人員將目光轉(zhuǎn)向了熱療法。作為一種治療手段，熱療法古已有之。中國古人早已使用藥物熏蒸、艾炙、火罐等方法治療疾病，熱療技術(shù)更是具有廣泛的臨床應(yīng)用。近年來，桑拿、熱瑜伽、熱水浴等熱療法也已被證明能在一定程度上改善代謝。然而，全身的熱療可能會增加神經(jīng)系統(tǒng)與心血管疾病風(fēng)險，并且尚不清楚米色脂肪是否參與熱療帶來的代謝獲益。

因此，馬欣然/徐凌燕團隊聯(lián)合張強研究員，決定通過局部熱療來安全、有效地激活米色脂肪。為此，研究團隊注射了由聚多巴胺納米顆粒構(gòu)成的光熱水凝膠。這種水凝膠受到紅外光照射時，能按照目標(biāo)溫度精準(zhǔn)升溫，從而實現(xiàn)米色脂肪在溫和溫度下（41±0.5℃）高效的局部熱療。

隨后，研究團隊檢驗了局部熱療對脂肪組織及整體代謝的影響。他們發(fā)現(xiàn)，局部熱療不僅促進體外培養(yǎng)的米色脂肪細胞產(chǎn)熱，在小鼠和人體中的局部熱療也足以激活脂肪組織產(chǎn)熱。

這項研究還證實了局部熱療用于減肥的安全性和長期有效性。他們發(fā)現(xiàn)，長期局部溫和溫度的熱療可在不影響中樞交感神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的情況下，抵抗和治療肥胖、改善胰島素敏感性和肝臟脂質(zhì)沉積，并且不產(chǎn)生明顯的副作用。

接下來，研究團隊進一步探索、完善了HSF1代謝調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。利用染色質(zhì)免疫共沉淀測序（ChIP-Seq）技術(shù)，作者在全基因組范圍內(nèi)篩查了米色脂肪中HSF1直接調(diào)控的靶基因，并將焦點鎖定為HSF1的下游分子：異質(zhì)性胞核核糖核蛋白A2B1。隨后他們在小鼠體內(nèi)分別過表達和敲減A2B1，驗證了HSF1正是通過促進A2B1轉(zhuǎn)錄發(fā)揮調(diào)控作用。

進一步的體外研究表明，A2B1通過維持脂肪組織中的多個關(guān)鍵代謝基因的mRNA穩(wěn)定性，促進白色脂肪棕色化和能量代謝。這些結(jié)果證實了局部熱療通過激活HSF1，促進A2B1轉(zhuǎn)錄，維持關(guān)鍵代謝基因mRNA的穩(wěn)定性，促進米色脂肪棕色化，改善肥胖及代謝穩(wěn)態(tài)。

最后，為了評估HSF1與人類代謝性狀的關(guān)聯(lián)性，馬欣然/徐凌燕課題組聯(lián)合胡承教授，通過萬余人的基因組變異分析，發(fā)現(xiàn)HSF1突變體p.Pro365Thr與人群中多種代謝性狀的改善關(guān)聯(lián)，如較低的BMI、血清甘油三酯水平、胰島素敏感性等。并且這一功能性突變能夠在細胞和小鼠中促進A2B1的表達，說明HSF1在人類代謝中也發(fā)揮著重要作用，靶向HSF1-A2B1的治療方法將具有重要臨床意義。

總的來說，該研究創(chuàng)新性地發(fā)現(xiàn)除了寒冷刺激，米色脂肪可以通過HSF1感應(yīng)局部溫和熱效應(yīng)并激活產(chǎn)熱，安全有效地抵抗和治療肥胖，并改善胰島素抵抗和肝臟脂質(zhì)沉積等代謝紊亂。此外，該研究首次在基因組層面發(fā)現(xiàn)HSF1-A2B1轉(zhuǎn)錄軸，進一步完善了HSF1代謝調(diào)控網(wǎng)絡(luò)；并在上萬人群的研究中明確了HSF1與代謝性狀的關(guān)聯(lián)性，從而為干預(yù)肥胖提供了新靶標(biāo)和新策略。馬欣然研究員表示，未來研究團隊將計劃合作開發(fā)相關(guān)可穿戴設(shè)備，在代謝病人群中開展長期實驗，以明確局部熱療的代謝獲益效果。

該研究以華東師范大學(xué)為第一單位，與上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院合作完成。華東師范大學(xué)馬欣然研究員、徐凌燕研究員、上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院胡承教授、華東師范大學(xué)張強研究員為該研究共同通訊作者，華東師范大學(xué)博士后李雨、副研究員王冬梅為該研究的共同第一作者。該研究得到華東師范大學(xué)李大力研究員、程義云教授、上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院王計秋研究員大力支持和協(xié)助。該研究受到國家自然科學(xué)基金委優(yōu)青和面上項目、國家重點研發(fā)計劃、上海市科委等基金資助。

關(guān)鍵詞： 中國科學(xué)家發(fā)現(xiàn)減肥新途徑 局部熱療讓脂肪